Kad je 11. veljače 731. sveti Grgur III. aklamacijom izabran za papu, bio je svećenik u rimskoj crkvi svetog Krizogona. Bio je poznat po svojoj učenosti, pobožnosti i ljudskim vrlinama, a zovu ga Velikim Papom zbog nemjerljiva doprinosa učvršćenju Crkve i širenju kršćanstva među sjevernim poganskim plemenima.

Veliku borbu vodio je s bizantskim carem Leonom III. Izaurijskim, ikonoklastom, protivnikom štovanja svetih slika i kipova. Papa je odmah nakon izbora u studenom 731. sazvao rimsku sinodu, na kojoj je izopćio sve ikonoklaste.

Car Leon također je bio nepopustljiv, pa je loše postupao s Papinim poslanicima. Nakon Papine anateme, poslao je flotu brodova prema Italiji, ali uništila ih je oluja na Jadranskome moru. Nametnuo je zatim velike poreze na crkvena imanja u južnoj Italiji i na Siciliji.

Južna Italija sa Sicilijom, Ilirik i dio Grčke odcijepili su se od Rima i priklonili se jurisdikciji carigradskog patrijarha. Da zlo bude veće, dolazila je i nevolja sa sjevera, osvajački pohod Langobarda. Njihov kralj Liutprand želio je osvojiti Rim i čitav italski poluotok. Grgur III. dao je popraviti rimske zidine i utvrditi tvrđavu Civitavecchia. Langobardi su ipak opustošili Campaniju i u ljetu 739. prodrli sve do Rima. Papa se nadao pomoći od Franačke, pa je otpremio poslanstvo s bogatim darovima franačkom velikašu i vojskovođi Karlu Martelu, koji je 732. potukao Arape kod Poitiersa.

Grgur III. molio ga je za pomoć, ali Karlo Martel nije se htio zamjeriti Langobardima. Tako se Papa našao u teškoj, nezavidnoj političkoj situaciji. Njegova nastojanja ipak su pripremila savez Crkve s franačkim vladarima Pipinom Malim i Kalom Velikim, obnoviteljem Zapadnog Rimskog Carstva.

Velike uspjehe Grgur III. postigao je u crkvenim poslovima. Karlo Martel izišao mu je u susret jer je potpomogao svetog Bonifacija, apostola Njemačke, u organiziranju Crkve u pokrajinama Hessen i Thüringen. Grgur III. imao je veliko povjerenje u svetog Bonifacija, kao i njegov prethodnik Grgur II., koji ga je poslao kao apostola njemačkim plemenima.

Predao je 732. Bonifaciju palij, podijelio mu nadbiskupsko dostojanstvo i imenovao ga je papinskim legatom u Njemačkoj. Na Papin prijedlog i uz pomoć bavarskog vojvode Odila, Bonifacije je ustrojio i Crkvu u Bavarskoj. Osnovane su biskupije u Freisingu, Regensburgu i Passau, s točno određenim granicama. Potpomagao je i misionarski rad svetog Willibalda u Češkoj i dodijelio nadbiskupske palije Egbertu u Yorku i Tatwineu u Canterburyju.

Pod njegovom upravom znatno je uljepšan Rim i obnovljene su rimske crkve. Bio je poznat i kao podupiratelj monaštva i građenja samostana. U osobnom životu Grgur III. bio je blag i milosrdan čovjek.

Umro je 28. studenoga 741. godine, a Crkva ga se spominje 10. prosinca.