Rodio se kao deveto dijete u siromašnoj seljačkoj obitelji u selu nedaleko od Siska, u Trebarjevu Desnom. U ranoj mladosti Radić je mnogo putovao i proučavao ponajviše narodni život i seljačko gospodarstvo. Tada se odlučio posvetiti politici ili, kako bio on rekao, da će učiti i braniti svoj narod.

Radić je boravio u mnogo gradova, škola i sveučilišta, ali ih je bio prisiljen napuštati upravo zbog svoga bunta i prosvjeda. Zbog sudjelovanja u spaljivanju mađarske zastave u jesen 1895., osuđen je zajedno s 20-tak studenata zagrebačkoga Sveučilišta, s kojeg je dvije godine prije toga isključen.

Zatim je studirao, ili pokušavao studirati, u Pragu, Parizu, Budimpešti, Moskvi i drugdje. Ujedno uči jezike, upoznaje političke prilike i političare. 

Godine 1904., zajedno s bratom Antunom, osnovao je Hrvatsku pučku seljačku stranku. Premda je Radić težio širem, sveslavenskom ujedinjenju te zbog toga putovao u Rusiju, 1918. se izjasnio za ujedinjenje Hrvata, Srba i Slovenaca na temelju demokratske jednakopravnosti.

Tražio je da se buduća država uredi na federativnome načelu, istupajući protiv centralizma i velikosrpske hegemonije. Otada počinju njegovi nesporazumi s novim režimom, koji ga želi slomiti pritiscima, progonima i zatvorom. 

Godine 1925. svoju će stranku, koja se tada zvala Hrvatska republikanska seljačka stranka, dovesti do toga da prizna monarhiju i centralistički Vidovdanski ustav. Štoviše, Radić ulazi u Vladu, a stranka ponovno mijenja svoje ime u Hrvatsku seljačku stranku, ali je već dvije godine poslije ponovno u opoziciji. Tada sa Svetozarom Pribičevićem stvara Seljačko-demokratsku koaliciju i traži reviziju ustava.

U proljeće 1828. Radić dobiva mandat za sastav vlade, no opstrukcija radikala ruši njegove planove. Bilo je jasno da su suprotnosti, koje su prožimale cjelokupan život stare Jugoslavije, toliko narasle da bi za njihovo rješavanje trebali radikalni zahvati, čak rušenje cijeloga društveno-gospodarskog sustava što ga je država ljubomorno čuvala.

Odnosi u Skupštini postaju tih dana sve napetiji, a za nesporazume se okrivljuju prvaci HSS-a. Tada se počinju širiti glasine o potrebi likvidacije Stjepana Radića. Radić je objavio članak o tome, dan uoči skupštinske sjednice, u dnevniku svoje stranke 'Narodni val'. 

Poznata je povijesna činjenica da je radikalski poslanik Puniša Račić 20. lipnja 1928. pucao u Skupštini u poslanike HSS-a. Teško je ranio Stjepana Radića, a ubio je njegova sinovca Pavla Radića i Đuru Basaričeka. Zločin u jugoslavenskoj skupštini naišao je na zgražanje cijelog civiliziranog svijeta, a kada je 8. kolovoza od zadobivene rane Stjepan Radić umro, njegov posljednji ispraćaj pretvorio se u prosvjed protiv režima. Kasniji događaji pokazali su da je Puniša Račić imao moćne zaštitnike na dvoru, ali jednako tako da njegov revolver nije mogao riješiti sudbonosne političke probleme stare Jugoslavije, pa ni hrvatsko pitanje.